近日，冠军白菜策略网官方杨爱民课题组在国际知名学术期刊《Autophagy》（IF2022=13.3）上发表了题为“Tethering ATG16L1 or LC3 induces targeted autophagic degradation of protein aggregates and mitochondria”的研究性论文。该文章证实了自噬相关蛋白LC3和ATG16L1可以作为受体蛋白用于自噬小体的靶向；绑定自噬相关蛋白LC3或ATG16L1可以促进大分子底物通过细胞自噬途径降解。这项研究拓展了我们对靶向降解技术的认识，为开发基于细胞自噬途径的靶向降解策略提供了研究基础和理论支撑。
利用靶向降解技术（TPD）诱导目的蛋白特异性降解是近年来药物研发领域的研究热点。然而，基于泛素-蛋白酶体途径的靶向降解技术PROTAC对于导致神经退行性疾病的蛋白聚集体以及受损伤细胞器降解能力较差，因此迫切需要寻找新的策略用于胞内大分子底物的靶向降解。该论文通过模型蛋白的设计，完成了基于细胞自噬途径的靶向降解策略的可行性验证，即将蛋白聚集体或细胞器等大分子底物与自噬相关蛋白LC3或ATG16L1进行绑定，能够促进其通过细胞自噬途径降解（图1）。随后，作者进一步将该靶向降解策略应用于胞内大分子蛋白聚集体HTT以及受损伤线粒体的靶向降解。通过该靶向降解策略介导的线粒体降解不仅可以恢复PINK1-KO细胞中异常的线粒体形态，还可以抑制线粒体损伤导致的细胞凋亡。该论文开发的基于细胞自噬途径靶向降解技术不仅可以克服当前PROTAC技术不能降解大分子底物的缺陷，还可以为神经退行性疾病的研究提供新的思路。
该论文以重庆大学为唯一作者单位。冠军白菜策略网官方博士研究生梅礼刚为该论文的第一作者，杨爱民研究员为该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、重庆市留创计划和中央高校基本科研业务费（医工融合项目）等基金的支持。
原文链接：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2023.2234797
DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2234797
